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未來,你吃的藥可能是用DNA“折”出來的

來源:科技日報 作者:陳曦 2020年10月20日 17:22

  提到DNA,是不是馬上會聯想到雙螺旋?跟DNA有關的結構可不止這一種,科學家們現在已經利用DNA摺紙技術,構建出四面體、六面體和稜柱體等複雜結構——

  在人們印象中DNA一直是雙螺旋的模樣,而9月7日,中美科學家聯合開發出了“巨型DNA”,並將其“釘”在一起,構建出更大、更復雜的結構,例如四面體、六面體、稜柱體等等。讓DNA可以如此隨心所欲地改變結構,主要依靠了DNA摺紙技術,其概念提出者美國加州理工學院的保羅·羅斯蒙德甚至用DNA在硅片上繪製成一幅名畫《星空》。

  科學家們研究DNA摺紙技術可不是為了搞“藝術創作”,其目的是利用DNA的鹼基配對特性,將其用作原料構建納米模型,而非遺傳信息的載體。未來,利用DNA摺紙技術可以製成納米機器人、合成疫苗、DNA“硬盤”、納米膠囊藥物……

  從二維到三維 DNA“折”出各種形狀

  “DNA摺紙技術就是將連成片的DNA當作‘紙’,通過設計和堆疊,構建出自己想要的模樣。”天津化工學院教授、博士生導師齊浩表示,像摺疊一條長帶子那樣,把一條緊密盤繞的DNA長鏈反覆摺疊作為“紙張”,而許多短的單鏈DNA發揮着類似於“訂書針”的功能,可以固定長鏈DNA特定的位置,從而在二維或三維空間上堆疊出複雜的結構。

  DNA之所以可以按需求被摺疊、粘貼,還要歸功於它獨特的雙螺旋結構:兩條平行、反向的單鏈之間按照精密的鹼基互補原則相連接,就像一把鑰匙配一把鎖,具有唯一性和高度特異性。“這些鹼基的化學組成使得設計好鹼基排序的兩條DNA單鏈,能在茫茫鏈海中找到彼此,緊密結合,最終組成研究者想要的形狀。”齊浩説。

  “進行DNA摺紙,首先需要通過程序化軟件進行序列設計,然後將模板鏈和輔助摺疊鏈以一定比例混合進行退火雜交,並將獲得的組裝結構進行後續的功能化修飾和最終純化等操作。”齊浩解釋説,“模板鏈就是作為支架的DNA長鏈,輔助摺疊鏈就是‘訂書釘’。混合DNA與‘訂書釘’,加熱至一定温度,並冷卻至室温,這些鏈會按照事先設計好的序列,自發形成所需的形狀。由於每條DNA鏈都彼此不同,整個DNA摺紙結構是完全可尋址的,可任意指定地點對結構進行功能化修飾。”

  從2D笑臉表情到3D幾何物體和字母積木,摺紙技術也越來越高超。“就目前DNA摺紙的發展程度,理論上能設計出的二維或三維結構都是可以通過DNA摺紙技術實現的。”齊浩説。

  “在2006年,羅斯蒙德提出了DNA摺紙技術後,他所在的實驗室開發過一種叫作caDNAno軟件程序,通過這一程序可以手動構建出支架DNA摺紙的二維圖紙。”齊浩介紹,後來升級的新型軟件程序dubbed CanDo,既容納了caDNAno的二維設計性能,還可用於預測能最終設計出的三維結構。

  隨着DNA摺紙技術的發展,美國亞利桑那州大學生物與化學研究所的嚴浩課題組、哈佛大學的殷鵬課題組等開發出了更加複雜的DNA摺紙技術,能將控制單鏈的DNA摺疊回來,形成二維或三維納米結構,成功創造更多複雜的形狀。“改進後的技術也使摺紙的穩定性大大提高,並讓利用DNA摺紙技術形成任意形狀成為可能。”齊浩對記者説。

  遞送藥物、儲存信息 經過摺疊的DNA“能力”爆棚

  納米機器人是DNA摺紙技術的最大應用領域之一,目前納米機器人在藥物遞送和疾病治療方面表現出巨大的潛力。“把DNA折成各種形狀的結構後,其中一個用途就是攜帶諸如藥物分子、金屬納米顆粒和蛋白質等物質。”齊浩介紹,一般分子是攜帶在“訂書釘”上,因為每個DNA納米結構包括大約200個訂書釘,可以精確攜帶“貨物”。

  “目前研究人員已經生產出這種納米機器人,這些納米機器人能夠攜帶藥物沿着設計的路徑移動,精準到達病灶的位置,進行精準給藥。”齊浩介紹,例如2018年嚴浩團隊與我國國家納米科學中心的研究人員聯合開發的一種DNA納米機器人遞送系統。該納米機器人攜帶可導致血栓形成並殺死腫瘤的凝血酶,通過識別腫瘤微環境信號,將藥物精準送至腫瘤附近血管。然後利用核仁素、定向序列及“拉鍊”序列等部件,將納米機器人打開,讓藥物精準

  釋放,在腫瘤附近形成血栓,阻斷腫瘤供給,從而實現“餓死”腫瘤的目的。

  “除了納米機器人,DNA摺紙技術在醫療領域還可構建用於治療或診斷的傳感器、藥物和疫苗。”齊浩舉例説,比如研究人員將鏈黴親和素和寡核苷酸抗原搭載在四面體DNA納米結構上,形成合成疫苗。在小鼠研究中,相比於鏈黴親和素和寡核苷酸的混合物,該疫苗能讓小鼠體內產生更多的抗體,增強免疫響應。

  “通過DNA摺紙結構,甚至可以製造藥物納米片。在細胞內根據需要,可產生藥物的DNA摺紙納米膠囊。”齊浩解釋説,理論上,納米膠囊應包含RNA聚合酶——這是一種能夠產生RNA和DNA模板的酶。一旦被激活,納米膠囊將開始製造和釋放有效載荷,就像病毒使用細胞內的物質來複制自身一樣。

  DNA摺紙也被應用到幹細胞的研究中。在過去的幹細胞研究中,所採用的藥物或材料都面臨着生物相容性差、生物利用度低等諸多問題,DNA摺紙形成的DNA四面體納米結構(TDN)具有促進幹細胞進行自我更新、促進幹細胞遷移以及促進幹細胞向特定方向分化等諸多優勢。

  在醫療領域之外,DNA摺紙技術對信息儲存和加密領域也有所推動。“如果把DNA當做硬盤使用,其對信息的存儲效率遠超硬盤500萬倍,節省空間且更加穩定。”齊浩介紹,通過DNA摺紙技術集成後的DNA圖案還可以包含空間位置排列、集成單元數量等信息,可大大提升DNA的信息承載能力。

  效率低成本高 改進摺紙技術還要靠RNA

  儘管DNA納米技術已經問世20多年了,仍然面臨着很多挑戰。“DNA摺紙可以對人類健康產生很大影響,但產出比是關鍵問題,現在產出率還不到克級別。”齊浩表示,以目前的技術,還無法做到大規模的量產。而且與低效率同時存在的是高成本。目前DNA摺紙的成本非常高,實驗室中“折”出很小的一個圖形,就需要花費數千元甚至上萬元人民幣。

  另外一個難題是可以被附着到DNA上的材料品種非常少。研究人員正在努力擴大摺紙設計可以使用的材料範圍。比如嘗試將蛋白質作為“訂書釘”來組裝DNA,或更新caDNAno設計軟件程序,以囊括RNA和蛋白質結構單元的使用。

  “目前最大的限制還是對自組裝過程的控制不足。隨着DNA摺紙結構越來越大,錯誤摺疊的機會會增加。目前研究人員正在尋找新的策略來抑制自組裝錯誤。”齊浩介紹,羅斯蒙德提出的一種可能性是拋棄傳統方法(體外混合、加熱和冷卻方法),而使用細胞來進行合成工作。對於更復雜的摺紙納米結構,可能必須使用RNA。與DNA不同,單鏈RNA可以在沒有“訂書釘”的情況下保持形狀。但目前RNA納米材料領域幾乎是一塊“處女地”,需要學習的東西還很多。

(責編:鄢妮)